Marcela Fernández van Raap trabaja en terapias para el  tratamiento de tumores sólidos y de regeneración de tejidos, relacionadas con las nanopartículas magnéticas El desarrollo, llevado adelante en la  Facultad de Ciencias Exactas de la UNLP y en el Instituto de Física La Plata, lleva 6 años y atravesó un  interesante derrotero (inter)disciplinar partiendo de estudios experimentales sobre materiales magnéticos, pasando luego a nanociencia, después a aplicaciones biomédicas de la nanotecnología y finalmente arribando a los intereses actuales del equipo, vinculado a terapias tumorales y de tejidos.

La hipertermia magnética es una terapia, una de las llamadas magnetoterapias térmicas, en la que se utilizan partículas magnéticas como agentes terapéuticos, que se activan con campos de radiofrecuencia. En las magnetoterapias térmicas (no confundir con las prácticas alternativas que consisten en la utilización de imanes en el cuerpo para mejorar o curar lesiones) se busca que las nanopartículas funcionen de modo "inteligente" y selectivo, en el sentido de que no sean tóxicas por sí mismas pero que al aplicar campo externo, se activen y maten únicamente las células cancerígenas, ya sea calentando o liberando fármacos. En el caso de la hipertermia, el calentamiento al que hace referencia el término, se genera al hacer  oscilar el momento magnético de  las nanopartículas con el campo magnético aplicado. Con ello se busca alcanzar temperaturas entre 43 y 46 grados centígrados. Es interesante notar que en esta terapia la destrucción de tumores sólidos ocurre a temperaturas relativamente bajas, ya que no es que el tumor se carbonice sino que se genera un estrés celular por alta temperatura que desencadena una cascada de fallos en el metabolismo y culmina en un proceso de apoptosis (muerte celular programada).

La hipertermia magnética se está desarrollando en la búsqueda de tratamientos menos agresivos y que sean además más específicos en su localización, para aumentar la efectividad y por lo tanto evitar la toxicidad. Aunque la eficiencia de la magnetoterapia por hipertermia para generar apoptosis celular y matar las células de cáncer está probada, no se encuentra aún entre las terapias disponibles en centros de salud. Actualmente está en fase preclínica, en la cual es aplicada en pequeños grupos de pacientes con dos tipos de tumores glioblastoma de cerebro y cáncer de próstata, que son tumores sólidos y de difícil acceso. En estos pacientes se aplica hipertermia magnética junto con radioterapia localizada y se ha conseguido una sobrevida de entre 1 año y 6 meses  respecto de tratamientos tradicionales  según fuese la primera aparición del tumor o la primer  recurrencia.

Partículas pequeñas, problemas grandes

A pesar del gran avance en la investigación  aún existen problemas a resolver, para facilitar la traslación a la clínica, como por ejemplo la incorporación de las nanopartículas en los tumores sólidos. Una manera de administrar las nanopartículas magnéticas para la hipertermia es  mediante una inyección intratumoral, que es muy específica respecto de la localización pero genera una distribución de partículas en el tumor muy irregular. También pueden administrarse mediante una inyección sistémica o intravenosa para luego hacer que las nanopartículas se dirijan al lugar específico donde deben actuar. Esta última forma de administración presenta problemas de distribución, ya que solo una parte de las nanopartículas llega al tumor, pues parte de ellas es destruida luego de ser reconocida por el sistema inmune como una entidad extraña . Estas dos cuestiones hacen que haya que administrar una cantidad muy grande de partículas magnéticas. Para poder bajar esta cantidad de nanopartículas resulta necesario aumentar la eficiencia de calentamiento de las mismas.

La forma, tamaño, composición y estructura interna de las nanopartículas también es importante, porque determinan la biocompatibilidad y su efectividad para interactuar con el campo de radiofrecuencias que se aplica externamente. Por ejemplo, se sabe que las nanopartículas esféricas son menos efectivas que las cúbicas.

Otro problema importante es identificar la dosificación óptima, es decir, la que ofrece mayor beneficio terapéutico. La cantidad de nanopartículas a inocular y la intensidad y frecuencia del campo externo, son las variables que hay que ajustar.

En su trabajo con nanopartículas magnéticas, los investigadores del IFLP vieron que los estudios para establecer la dosificación no se hacían de modo muy realista sino que se utilizaban fantomas de gel de agarosa, o incluso simplemente fluido fisiológico, para simular los tejidos. Marcela quería llegar al modelo in vivo en un ratón u otro mamífero de los llamados "modelos animales", para lograr un mejor entendimiento de lo que ocurría, y eventualmente mejorar la efectividad de la terapia.

Para conseguir los tumores Marcela se acercó a los institutos donde se hacían estudios sobre cáncer, y allí encontró por un lado, nuevas personas con quien colaborar, pero también dificultades y desafíos. Por ejemplo, comprendió que para dar el salto que le permitiría trabajar con materiales híbridos (compuestos de tumores, tejidos sanos y nanopartículas) necesitaba realizar las pruebas de hipertermia en los bioterios, bajo condiciones estandarizadas. Pero para ello, tendría que transportar desde el Instituto de Física su equipamiento de radiofrecuencias, de alrededor de 100 kg, que funcionaba además con un sistema de refrigeración de agua. En este punto, para terminar de tender el puente que conectara laboratorios de física y medicina, el proyecto precisaba un aplicador de radiofrecuencias portátil. Marcela contactó  al ingeniero electrónico Alejandro Veiga (LEICI-UNLP) quien se entusiasmó frente a  las enormes aplicaciones potenciales de la hipertermia, en particular después de leer una publicación que indicaba que la hipertermia magnética tenía un efecto estimulante en el sistema inmune, Veiga y su grupo desarrollaron un aplicador, de no más de 20 kg, y refrigerado con ventiladores. El aplicador portátil recibió en 2016 una mención de honor de la UNLP a la innovación tecnológica y ha sido patentado y es continuamente utilizado en la experimentación.

Esas raras nanoflores nuevas

En su búsqueda por mejorar la efectividad del tratamiento, el equipo del IFLP desarrolló un conglomerado o cluster de nanopartículas de magnetita cristalográficamente alineadas, que llamaron nanoflores por su forma arracimada. La idea fue  obtener un "supermomento magnético" para interactuar más intensamente con el campo externo. Esto haría que se alcanzaran temperaturas mucho mayores optimizando su efecto dentro de las células malignas . Luego de haber diseñado los nanoclusters estudiaron con diferentes técnicas  experimentales sus propiedades magnéticas, completando con simulaciones computacionales la caracterización que mostraba por qué estas nuevas estructuras debían ser mucho más eficientes.

Y finalmente, aplicaron hipertermia el material híbrido, en este caso compuesto por tumor, tejido y una distribución de los nanoclusters de magnetita. Lograron un 50% de reducción de volumen tumoral, y al estudiar por qué se alcanzaba una cifra tan baja encontraron que había una disminución enorme la eficacia en el tumor ex vivo (extraídos de ratones) comparado con los valores de dosis establecidas en fantomas. Es decir, la calibración que se estaba usando de modo estándar no era la óptima. Para lograr beneficio terapéutico había que aplicar campos muy superiores a los calculados en fantomas de gelatina o incrementar la dosis. Por lo tanto, al identificar el factor de corrección en tejidos reales, hallaron una clave para un mejor cálculo de las dosis, que conlleva al mejoramiento de la terapia.

Resumiendo, el trabajo incluyó el diseño y caracterización de nuevas nanoestructuras con mejores propiedades magnéticas, la creación de un aplicador portátil de radiofrecuencia y las pruebas de hipertermia en tumores sólidos en ratones. Para lograr todo esto, participaron grupos de 7 instituciones de investigación de 4 países, que trabajan en diferentes disciplinas.

Para quienes trabajamos habitualmente de modo interdisciplinar este hecho es sorprendente, y suscita admiración, pues sabemos que acordar lenguajes, coordinar visiones y abordajes, y finalmente compatibilizar los criterios de investigación y de publicación de resultados es un trabajo casi tan grande como el logro disciplinar en sí mismo. Esta tarea no puede llevarse adelante sin una gran capacidad de escucha y una gran amplitud (y por qué no, tolerancia) de quienes lideran los grupos y de quienes los integran.

Aquí están, elles son

Además de Marcela Fernández van Raap e investigadores del IFLP, participó también desde Colombia un ex becario de Marcela, Diego Coral, quien colaboró en el análisis de los datos.

La parte biológica del problema, es decir, la preparación de tumores y la inoculación de partículas en modelo murino estuvo a cargo de Leonor Roguin , del laboratorio especializado en cáncer  del Instituto de Química y Fisicoquimica Biolgicas IQUIFIB-CONICET- UBA)

La instrumentación electrónica del trabajo, como mencionamos, estuvo a cargo de Alejandro Veiga, del Instituto de Investigaciones en Electrónica, Control y Procesamiento de Señales (LEICI-CONICET) de la Facultad de Ingeniería de la UNLP.

La parte de cálculo estuvo a cargo del grupo de Marisa Bab en el Instituto de Investigaciones Fisicoquímicas Teóricas y Aplicadas (INIFTA - CONICET-UNLP),

El estudio de los tejidos biológicos con alta resolución se realizó en el Laboratório de Materiais e Dispositivos, en Campinas, Brasil, en colaboración con Diego Muraca.

Finalmente, el Institut de Ciència de Materials de Barcelona, con quien Marcela mantiene colaboraciones frecuentes, aportó parte de la plataforma de instrumentación para caracterización de los nanoclusters en colaboración con Anna Roig.

Marisa Bab y la máquina de calcular

En particular, me interesa detenerme en la colaboración realizada con el grupo de cálculo y mecánica estadística del INIFTA dirigido por la física Marisa Bab. El trabajo conjunto comenzó luego de un congreso de nanociencia, Nano 2018, que tuvo lugar en YTEC. Allí, compartiendo sus investigaciones, Marisa y Marcela se dieron cuenta de que tenían mucho en común: el estudio de materiales magnéticos y el entusiasmo por su trabajo. Marisa Bab, junto a Gustavo Saracco, trabajan en una línea de investigación básica -dicho esto como opuesto a ciencia aplicada- el estudio y modelado de Sistemas Magnéticos con algún interés en ciencia de Materiales. Pero a partir del intercambio  surgió la posibilidad de utilizar los desarrollos y capacidades del grupo de cálculo para realizar una simulación de los nanoclusters de partículas magnéticas y poder complementar la evidencia experimental que había recabado el grupo de Marcela de que los nanoflores presentaban un comportamiento tipo ferromagnético. La suposición con que los habían construido era que en los nanoclusters hay una tendencia a alinear los momentos magnéticos para lograr un supermomento magnético total que redundaría en su mayor eficiencia.

¿Y por qué usar un modelado o numérico del sistema? Porque un modelo es una versión simplificada que sirve para  estudiar desde el punto de vista microscopio la fenomenología observada y que permite explorar amplios rangos de los parámetros incluyendo condiciones difíciles de acceder.

Para poder estudiar las nanoflores creadas por Marcela y su grupo, se utilizó la Unidad de Cálculo en Física y Química Teórica (UnCaFIQ) que es un enorme cluster, esta vez no de partículas sino de procesadores de computadora. El UnCaFIQ, que dirige Marisa desde 2012, cuenta con casi 500 procesadores, que desde el INIFTA están disponibles para el sistema científico argentino para hacer cálculos complejos como parte  del Sistema  Nacional de  Computación de Alto Desempeño (SNCAD).

Autora: Paula Bergero